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驅動HIV存儲庫細胞自我毀滅有望開發出新型HIV療法

作者:生物谷     來源:生物谷    發布時間:2019年04月07日    點擊數:

盡管當前的HIV療法能夠成功控制病毒的活動性感染,但HIV能在組織儲存庫(包括巨噬細胞)中長久存活,而這很顯然是一個持久性的問題;近日一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中,來自康乃爾大學的科學家們通過研究找到了一個攻擊HIV的新方向,其或能在不影響機體健康細胞的情況下,有選擇性地清除HIV病毒儲存庫細胞。

文章中,研究者描述了名為SAF的遺傳調節子如何幫助HIV感染的巨噬細胞免于細胞死亡的,當阻斷感染HIV的細胞中SAF的功能時,研究者發現,這些病毒儲存庫細胞會自我破壞,研究者對這些細胞死亡的特異性感到非常驚訝,只有受感染的細胞會發生死亡,而處于相同劑量及相同療法的旁觀者細胞則不會完全死亡。

當巨噬細胞幫助抵御機體特定病原體時,其就會為HIV提供完美的隱蔽場所,有些研究者認為,這些被感染的巨噬細胞就是持久性HIV感染的病毒庫,當前的HIV藥物對活動性感染的治療效果較好,但組織中的病毒儲存庫卻是真正的問題所在,這些病毒儲存庫或許還會對當前所有的療法產生耐藥性。

這項研究中,研究人員想通過研究調查哪些細胞機制能夠幫助維持受感染的巨噬細胞存活,隨后他們將注意力轉移到了對長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)進行研究,這類遺傳編碼元件能幫助開啟或關閉基因表達,但并不會直接翻譯為蛋白質;研究者非常感興趣研究lncRNAs,因為其是細胞通路的主要調節子,而且并未對HIV感染進行系統性地研究。研究人員對三類不同的人類巨噬細胞中90個具有特性的lncRNAs進行篩選研究,這三類巨噬細胞包括健康細胞、HIV感染細胞、旁觀者細胞(bystander cells),旁觀者細胞是暴露于HIV但并未受到感染的細胞。

研究者發現,在HIV感染的巨噬細胞中,名為SAF的lncRNA明顯被上調了,而且此前研究結果表明,SAF能抑制細胞凋亡;因此研究者推測,SAF或能保護HIV感染的巨噬細胞免于死亡。為了證實這一猜測,研究者利用siRNA(小型感染RNA)阻斷了SAF的功能,siRNA能選擇性地降解RNAs(比如SAF),隨后研究者在上述三類細胞中沉默了SAF的表達,結果發現,HIV感染的細胞會突然發生自我毀滅,而健康細胞和旁觀者細胞則并不會受到影響。

研究者Russell說道,當細胞被HIV感染時,病毒就會改變細胞中lncRNAs的表達,這或許就能幫助解釋為何暴露了HIV但并未感染病毒的旁觀者細胞為何不會出現相同的效應;本文研究結果或能為開發新型HIV療法提供新的視角,即選擇性對破壞持續性感染的細胞。下一步研究者計劃進行藥物篩選,選擇出能驅動HIV感染細胞進入程序性細胞死亡環節的特殊化合物,研究人員將會從尋找SAF抑制劑開始,同時也尋找能選擇性清除HIV病毒儲存庫細胞的特殊分子。


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